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乳腺癌组织中EMS1 mRNA检测的临床意义
关键字：临床,意义,检测,组织,IJ,MN,GH,EF,AB,CD, 发布时间：2011-08-20

第２０卷第４期江苏大学学报（医学版） Ｖ０１．２０Ｎｏ．４ ２０１０年７月 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＪｉａｎｇｓｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃｉｎｅＥｄｉｔｉｏｎ） Ｊｕｌｙ２０１０ 乳腺癌组织中ＥＭＳｌｍＲＮＡ检测的临床意义 盛建１，徐青２，陈锦鹏２，何志贤２ （１．江苏大学附属人民医院普通外科，江苏镇江２１２００２；２．南通大学附属医院普通外科，江苏南通２２６０２１） ［摘要】目的：通过检测ＥＭＳＩ基因在乳腺癌组织中的表达，结合乳腺癌分子分型及各项Ｉ临床病理参数，分析 ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达水平在乳腺癌组织检测中的临床意义。方法：采用ＲＴ．ＰＣＲ法检测９４例乳腺癌及癌旁组织ＥＭＳＩ ｍＲＮＡ相对含量，以乳腺癌癌旁组织ＥＭＳＩｍＲＮＡ的相对表达镀均值为界限，乳腺癌组织分为高表达组和低表达组； 采用ＥＬＩＶＩＳＯＮ二步法，对乳腺癌组织进行免疫组化分析并根据基因聚类分析进行分子分型；分析ＥＭＳｌ基因表达与 乳腺癌分子分型及各项临床病理参数的关系。结果：乳腺癌组织与癌旁组织中ＥＭＳｌｍＲＮＡ平均表达水平为０．５７８ ±０．１０５和０．３９７±０．０７９，高表达率为６０．６％（５７／９４）。Ｂａｓａｌ．１ｉｋｅ型乳腺癌中ＥＭＳＩ平均表达水平最高，与其他分子 分型比较，差异有统计学意义。ＥＭＳＩｍＲＮＡ高表达与患者年龄＞１５０岁、绝经后和腋淋巴结转移成正相关，与肿瘤大 小、肿瘤分级和ＴＮＭ分期状况无关。结论：ＥＭＳｌ基因可能是乳腺癌的一种新预后指标。 【关键词】乳腺癌；ＥＭＳＩ；逆转录－聚合酶链式反应；腋淋巴结转移 ［中图分类号］Ｒ７３０．２；Ｒ７３７．９［文献标志码】Ａ［文章编号］１６７１—７７８３（２０１０）０４—０３２７—０５ ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＥＭＳｌｍＲＮＡｉｎｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ＳＨＥＮＧＪｉａｎｌ，ＸＵＱｉｎ９２，ＣＨＥＮＪｉｎ－ｐｅｎ９２，ＨＥＺｈｉ—ｘｉａｎ２ （１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉａｎｇｓｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＺｈｅｎｊｉａｎｇＪｉａｎｇｓｕ２１２，００２；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌ Ｓｕｇｅｒｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＮａｎｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮａｎｔｏｎｇＪｉａｎｇｓｕ２２６０２１．Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥＭＳｌｇｅｎｅｉｎｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓ，ｃｏｍｂｉｎｉｎｇｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｙｐｅａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＥＭＳＩｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎ ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥＭＳｌＷａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＲＴ?ＰＣＲｉｎｓｕｒｇｉｃａｌｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｎｄｐａｒａ－ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｂｒｅａｓｔｔｉｓｓｕｅｓｆｒｏｍ９４ ｃａｓｅｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．ＴｈｅＥＲ，ＰＲ，Ｈｅｒ２／ｎｅｕ，ＥＧＦＲｓｔａｔｕｓＷａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄａｆｔｅｒｏｐｅｒａｔｉｏｎｂｙＥＬＩＶＩＳＯＮｔｗｏ－ｓｔｅｐｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｍｅｔｈｏｄａｎｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓ－ ｓｉｏｎｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇａｎａｌｙｚｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｙｐｅ，ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏＥＭＳｌｍＲＮＡ ｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐｂａｓｅｄ ｏｎｔｈｅａｖｅｒａｇｅｖａｌｕｅｏｆａｌｌｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｂｒｅａｓｔｔｉｓ? ｓｕｅｓａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＥＭＳＩ ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｙｐｅａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏ西ｃａｌｐａｒａｍｅ— ｔｅｒｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＴｈｅａｖｅｒａｇｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆｔｈｅＥＭＳｌｍＲＮＡＷａｓ０．５７８± ０．１０５ａｎｄ０．３９７±０．０７９ｉｎａｌｌｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｎｄｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｂｒｅａｓｔｔｉｓｓｕｅｓ，ａｎｄ６０．６％（５７／９４）ｏｆａｌｌｈｅ－ ｏｐｌａｓｔｉｃ ｃａｓｅｓｗａｓＥＭＳＩｍＲＮＡｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＥＭＳＩａｖｅｒａｇｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｂａｓａｌ－ｌｉｋｅｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅ ｂｒｅａｓｔｗａｓｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔｔｈａｎｔｈｅｆｏｕｒｏｔｈｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｙｐｅｓａｎｄｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ．Ｔｈｅｈｉｓｈｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎｏｆＥＭＳｌｍＲＮＡＷａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈａｇｅ≥５０，ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｓｔａｔｕｓ，ａｘｉｌｌａｒｙｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥＭＳＩｍＲＮＡＷａｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒｓｉｚｅ，ｔｕｍｏｒｇｒａｄｅａｎｄＴＮＭｓｔａｇｅ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＥＭＳＩ ｇｅｎｅｍａｙｂｅ ａｎｅｗｐｒｏｇｎｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ；ＥＭＳｌ；ＲＴ—ＰＣＲ；ａｘｉｌｌａｒｙｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ＥＭＳｌ基因是由Ｓｅｈｕｕｒｉｎｇ等‘１１于１９９２年通过 ｅＤＮＡ克隆序列分析发现的一种新的基因，与细胞 胞突形成有关，其编码蛋白为细胞皮质区肌动蛋白 结合蛋白（ｃｏｒｔｉｃａｌａｅｔｉｎｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ）， ［作者简介］盛建（１９７９一）．男，主治医师，硕士．主要从事甲状腺、乳腺疾病的临床研究；徐青（通讯作者），教授。硕士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ： ｓｊ０５８１７＠１２６．ｏｏｍ 万方数据 换页 ３２８ 江苏大学学报（医学版）第２０卷 能通过氨基末端结合并活化肌动蛋白相关蛋白２／３ （Ａｒｐ２／３）复合物，来调节肌动蛋白的动力；而羧基 末端则在肌动蛋白多聚化中起关键作用，能显著增 强上皮细胞的运动迁移能力，与肿瘤细胞侵袭、转移 有关［２］。本实验通过ＲＴ－ＰＣＲ法对９４例乳腺癌组 织及癌旁组织中ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达情况进行研究， 结合乳腺癌分子分型及各项临床病理学检测结果， 分析ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达水平在乳腺癌组织中的临床 意义。 １资料与方法 １．１临床资料 ９４例女性乳腺癌为南通大学附属医院普外科 ２００７年２月至２００８年１月收治的患者。年龄在２４ ～８７岁之间，平均年龄５８．４岁，ｔ＞５０岁者６２例，绝 经者５４例，６１例肿块直径ｉ＞２ｅｍ。病理分型、组织 学分级、淋巴结转移状况等均以术后病理报告为准。 患者术前均未进行化疗或放疗，其中行乳腺癌改良 根治术７９例，根治术１３例，扩大根治术２例。术后 病理证实腋窝淋巴结转移者给予化疗，腋窝淋巴结 转移超过３枚者加做放疗，雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅ． ｅｅｐｔｏｒ，ＥＲ）阳性者给予他莫昔芬口服５年，或者ＥＲ 阳性且绝经者使用第三代芳香化酶抑制剂进行内分 泌治疗。 １．２ＥＭＳｌｍＲＮＡ半定量检测 １．２．１标本收集及处理９４例乳腺癌及癌旁组织 标本均在手术时收集，离体后切取新鲜无坏死组织 立即投入一１９６℃液氮速冻，ｌｈ后移至一７０℃深冻 冰箱中保存备用。 １．２．２总ＲＮＡ提取取１００ｍｇ组织，采取Ｔｆｉｚｏｌ 一步法提取总ＲＮＡ，将ＲＮＡ溶于无ＲＮＡ酶纯水中， 紫外分光光度计定量并鉴定ＲＮＡ的纯度，ＲＮＡ电 泳判断抽提ＲＮＡ的质量。 １．２．３ＲＴ反应按照试剂盒说明进行，依次取２ 斗ｇ总ＲＮＡ、ＯｌｉｇｏｄＴ（１８）（０．５“ｇ／山）１一、ＤＥＰＣ水 补至总体积１２一，混匀后７０℃孵育５ｍｉｎ；依次加 入５×反应缓冲液４山、Ｒｎａｓｅ抑制剂（２０Ｕ／ｐ，１）１ 出、１０ｍｍｏＬ／ＬｄＮＴＰ２山后，３７℃孵育５ｒａｉｎ；冰上 冷却后，加入Ｍ—ＭＵＬＶ反转录酶（２００Ｕ／山）ｌ一 至２０山反转录体系，于４２℃孵育６０ｍｉｎ，７０℃孵育 １０ｒａｉｎ，冰上冷却后，一２０℃保存。 １．２．４ＰＣＲ反应取２０一反应体系中逆转录产 生的ｃＤＮＡ模板２．０一，１０×ＰＣＲ缓冲液５一，ｄＮＴＰ （１０ｍｍｏｌ／Ｌ）２山，脚酶１．５Ｕ，ＥＭＳｌ及ＧＡＰＤＨ 引物（上、下游）各１一，ＭｇＣｌ２（２５ｍｍｏｌｆＬ）３山和 灭活Ｒｎａｓｅ的双蒸水补足体积至５０山，于ＰＣＲ扩 增仪上经９４℃预变性５ｒａｉｎ，９４℃变性４５８，５６℃退 火４５ｓ，７２℃复性１ｍｉｎ，３０个循环，最后７２℃延伸 １０ｍｉｎ。产品及引物由上海生工有限公司合成提 供。ＥＭＳＩ引物参考文献［３］：正义：５’一ＴＣＣＣＡＡＴＣ— ＣＡＧＡＧＡＣＣＣＧ－３’；反义：５’－ＴＣＣＣＣＴＧＡＴＧＣＣＣＡＧ－ ＧＴＣ－３’，扩增ＥＭＳＩ基因片断，共１１３ｂｐ。以细胞内 表达恒定的人ＧＡＰＤＨ作为内参照。根据基因库中 ＧＡＰＤＨｃＤＮＡ序列，由引物设计软件ＰｒｉｍｅＰｒｅｍｉｅｒ ５．０设计目的基因，扩增片段全长２１５ｂｐ。引物为 正义：５’－ＣＣＴＴＣＡＴＴＧＡＣＣＴＣＡＡＣＴＡＣＡＴＧ一３’；反义： ５’一ＣＴＹＣＴＣＣＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＡＧＡＣ－３’。 １．２．５ＰＣＲ产物相对定量分析取ｌＯ仙ｌＰＣＲ产 物加入２斗ｌ６×加载缓冲液，经２％琼脂糖凝胶水 平电泳，溴化乙啶染色，紫外灯下观测。存人Ｄｏｌ— ｐｈｉｎ－ｌｄ凝胶成像分析系统，测量电泳带的光密度 值。结果判定：ＰＣＲ产物量以光密度×面积来表 达，以目的基因ＥＭＳｌ的ＰＣＲ产物量与ＧＡＰＤＨ产 物量的比值代表目的基因的相对表达量。以癌旁 组织ＥＭＳＩｍＲＮＡ的相对表达量均值为界限，将癌 组织分为ＥＭＳｌｍＲＮＡ高表达和低表达组，计算高 表达率。 １．３ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＥＧＦＲ蛋白表达的检测 术后常规对乳腺癌组织进行免疫组化分析，采 用ＬＡＢＶＩＳＩＯＮ２Ｄ全自动免疫组化染色仪，ＥＬＩＶＩ． ＳＯＮ二步法进行染色，检测ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＥＧ－ ＦＲ的表达。ＥＲ、ＰＲ蛋白染色颗粒位于胞核内，阳 性结果为胞核呈棕黄色或棕褐色颗粒；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ染 色颗粒位于胞膜，胞膜染色为阳性细胞；ＥＧＦＲ蛋白 染色颗粒位于胞质内，阳性结果为胞质内呈棕黄色 颗粒。染色半定量分级标准：每张切片选５个高倍 视野（２００倍），按肿瘤阳性细胞率和着色强度分别 进行计分：①按阳性细胞百分率，Ｏ分为≤５％，１分 为６％一２５％，２分为２６％一５０％，３分为５ｌ％＾： ７５％，４分为＞７５％；②按着色计分：分为４个等级， ０分为无着色，１分为淡黄色，２分为黄色，３分为棕 黄色。两者的乘积：Ｏ分为（一），１—４分为（＋）， ５—８分为（＋＋），９—１２分为（＋＋＋）。统计时， （一）及（＋）表达作为阴性组；（＋＋）及（＋＋＋）表 达作为阳性组。 １．４统计学方法 使用ＳＰＳＳｌ３．０统计软件进行统计分析。计数 资料采用Ｐｅａｒｓｏｎ卡方检验，卡方检验有相关性的， 万方数据 换页 第４期盛建，等．乳腺癌组织中ＥＭＳＩｍＲＮＡ检测的临床意义３２９ 行Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析。方差齐性及多样本均 数比较采用Ｆ检验，数据用ｉ±ｓ表示。检验水准为 ０．０５。 ２结果 ２．Ｉ乳腺癌和配对癌旁正常组织中ＥＭＳＩｍＲＮＡ 的表达水平 乳腺癌及配对癌旁正常组织均表达ＥＭＳＩ，服 从正态分布，且方差齐。９４例乳腺癌组织中，ＥＭＳＩ ｍＲＮＡ表达的相对光密度值为０．５７８±０．１０５；癌旁 组织为０．３９７－１－０．０７９。乳腺癌组织ＥＭＳＩｍＲＮＡ表 达均值明显高于癌旁组织，两者比较差异有统计学 意义（Ｐ＜０．０１）。但由于癌组织与癌旁组织ＥＭＳＩ ｍＲＮＡ表达的相对光密度值范围部分重叠，少数癌 组织ＥＭＳＩｍＲＮＡ相对光密度值可略低于癌旁组 织，如３３号标本（图ｌ，Ｔ表示肿瘤组织，Ｎ为其癌旁 正常对照）。以ＥＭＳｌｍＲＮＡ表达均值０．３９７为界。 将乳腺癌组织ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达分为高表达和低表 达，本组９４例乳腺癌患者中有５７例患者高表达，高 表达率为６０．６％（图２，Ｔ１９／Ｔ２７／Ｔ５２／Ｔ６８为高表 达，Ｔ１Ｉ／Ｔ４４／Ｔ７５为低表达）。 Ｍ：标准参照物；Ｔ：肿瘤组织；Ｎ：瘤旁组织 图１乳腺癌及配对癌旁正常组织中ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达 ｒｉｇｌ ＥＭＳＩｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ ａｎｄｐａｉｒｅｄｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｓ Ｍ：标准参照物；Ｔ：肿瘤组织 图２乳腺癌组织中ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达 ｒｉｇ２ＥＭＳＩｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｉｎｂｒｅａｓｔａｉｎ．ｔ ２．２ ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达与乳腺癌临床病理参数的 关系 ＥＭＳＩｍＲＮＡ高表达与年龄＞１５０岁、绝经后、腋 淋巴结转移成正相关，相关度Ｒ分别为０．２４８， ０．２７５和０．２１３；而与肿瘤大小、分级水平、ＴＮＭ分期 无关（表１）。 表ｌ ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达与乳腺癌临床病理参数的关系 Ｔａｂｌ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗ∞ｎＥＭＳｌｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄｅｌｉｎｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ 凳篡群３７５７，…（例）（例） ａ：Ｐｅａｒｓｏｎ卡方检验．ｂ：Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析 ２．３ ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达与乳腺癌分子分型的关系 免疫组化结果见图３。根据免疫组化结果，运 用Ｐｅｒｏｕ等一。和Ｓｏｒｌｉｅ等［５１提出的基因表达聚类分 析，将９４例乳腺癌组织按分子分型分为５种不同的 亚型：ｌｕｍｉｎａｌＡ型，ｌｕｍｉｎａｌＢ型，ＨＥＲ２过表达型， ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ型和ｎｏｒｍａｌｂｒｅａｓｔ—ｌｉｋｅ型。分别检测 ＥＭＳｌ表达水平（表２）。ＬｕｍｉｎａｌＡ型中ＥＭＳＩ平均 表达水平最低，而ｂａｓａｌ．１ｉｋｅ型中ＥＭＳｌ平均表达水 平最高；两者ＥＭＳＩ平均表达水平与其余４型比较， 差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。 ３讨论 ＥＭＳｌ／Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ促进肿瘤转移的具体作用机 制，目前尚不十分清楚。Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ等。６ｏ发现，Ｃｏｔ－ ｔａｃｔｉｎ通过加强与内皮细胞的相互作用，促进肿瘤细 胞骨转移，可能是Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ促进肿瘤细胞侵袭转移 的机制之一。有研究表明，Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ过表达通过促进 Ｅ—ｓｅｌｅｃｔｉｎ介导的细胞间黏附连接的形成和细胞骨架 万方数据 换页 ３３０ 江苏大学学报（医学版）第２０卷 图３免疫组化阴性及阳性结果（ＥＬＩＶＩＳＯＮ法，Ｘ４００） Ｆｉｇ３ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｓｕｌｔｓ（ＥＬＩＶＩＳＯＮｍｅｔｈｏｄ，ｘ４００） 表２ＥＭＳＩｍＲＮＡ表达与乳腺癌分子分型的关系 Ｔａｂ２ ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＥＭＳｌｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｙｐｅ ａ：与ｌｕｍｉｎａｌＡ型比较；ｂ：与ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ型比较 的重组，可能是Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ促进肿瘤细胞侵袭与转移 的机制之一＂Ｊ。ＥＭＳｌ／Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ过表达通过细胞外 信号调节激酶和／或ＡＫＴ（蛋白激酶Ｂ），提高血清 和表皮生长因子介导的细胞增殖，并抑制肿瘤细胞 的失巢凋亡１８】。Ｌｕｏ等一１研究发现，ＥＭＳｌ／Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ 可能通过Ｐ１３Ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ信号途径抑制肿瘤细胞的 失巢凋亡。 腋淋巴结转移是判断乳腺癌患者预后重要的指 标，同时也是肿瘤分期及选择治疗方案的重要依据， 乳腺癌患者生存率随着阳性淋巴结数目的增多而递 减。１０‘１１］。本次研究我们发现，ＥＭＳｌ基因高表达与 乳腺癌患者年龄≥５０岁、绝经后、腋淋巴结转移正 相关。提示在年龄＞１５０岁和（或）绝经后的乳腺癌 患者中，腋淋巴结转移可能与ＥＭＳＩ基因高表达有 关。因此，测定ＥＭＳｌ表达状况对判断乳腺癌患者 的治疗方式的选择及预后判断可能有指导意义。 乳腺癌的分子分型能很好地反映其生物学行 为，明确其个体分子特征，不仅有助于判断预后， 还有助于预测乳腺癌对临床治疗的反应，是实现个 体化治疗的基础。采用基因芯片技术对乳腺癌进行 基因表达谱分析是鉴定各种分子亚型最有效的工 具。但该技术对标本的要求较高，且费用昂贵，实 际操作困难，较难在临床广泛应用；乳腺癌各分子 亚型均有蛋白质标志物如ＥＲ，ＰＲ，ＨＥＲ－２，ＣＫＳ／ ６，ＥＧＦＲ等的明显差异，所以大多数研究应用免疫 组织化学技术替代基因芯片技术在蛋白质水平上对 乳腺癌进行分子分型。虽然乳腺癌的异质性使得免 疫组织化学技术的分子分型和基因芯片技术的结果 不完全一致，但前者也基本反映了各分子亚型的临 床特征，目前被广泛采用。通过对ＥＭＳＩ在本组乳 腺癌各分子分型中表达状况的检测，我们发现，ｌｕ． ｍｉｎａｌＡ型中ＥＭＳｌ平均表达水平最低；而ｂａｓａｌ．１ｉｋｅ 型中ＥＭＳＩ平均表达水平最高，较其他分子分型有 显著差异，提示在ｂａｓａｌ—ｌｉｋｅ型乳腺癌中，ＥＭＳｌ高表 达可能是促进该型肿瘤早期复发转移的重要因素 之一。 合理使用分子靶向药物能显著提高乳腺癌各亚 型的治疗效果。ｌｕｍｉｎａｌＡ型ＨＥＲ２一，内分泌治疗 效果明显优于ｌｕｍｉｎａｌＢ型，但对化疗不敏感。Ｉｕ— ｍｉｎａｌＢ型ＨＥＲ２＋，对他莫昔芬耐药，但对芳香化 酶抑制剂敏感。ＨＥＲ２过表达型ＥＲ－且ＰＲ．，故内分 泌治疗效果差；但含有蒽环类的化疗方案以及抗 ＨＥＲ２的靶向治疗药物赫赛汀的应用可以显著改善 其预后¨２。¨１。Ｎｏｒｍａｌｂｒｅａｓｔｌｉｋｅ型对化疗最不敏 万方数据 换页 第４期盛建，等．乳腺癌组织中ＥＭＳＩｍＲＮＡ检测的Ｉ｜；｝ｉ床意义 ３３ｌ 感，ｂａｓａｌｌｉｋｅ型乳腺癌ＥＲ，ＰＲ和ＨＥＲ２均为阴性， 内分泌治疗和赫赛汀对其均无效。此型虽然对化疗 有较高的敏感性，但在所有分子亚型中其预后仍是 最差的，其靶向基因仍不明确，因此寻找新的靶向药 物是治疗此型患者的关键。 研究发现，ＡＤＰ核糖基化因子（Ａｒｆ６）在乳腺癌 的侵袭中起关键的作用。ＡＭＡＰｌ蛋白是ＧＴＰ－Ａｒｆ６ 的效应分子，它的表达与浸润性乳腺癌高度相关。 ＡＭＡＰｌ与Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、桩蛋白结合形成三聚体复合物 而发挥作用。在复合物中，ＡＭＡＰｌ通过Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ的 脯氨酸富集区与其ＳＨ３区呈１：２结合。进一步的 研究发现，从ＡＭＡＰＩ中衍生出的一种细胞渗透性 多肽能特异性阻抑Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ与ＡＭＡＰＩ结合，从而 有效地抑制了乳腺癌细胞的浸润与转移。同时还发 现，抑制Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ的ＳＨ３区与脯氨酸富集区结合的 抑制剂ＵＣＳｌ５Ａ，能有效阻抑Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ与ＡＭＡＰｌ结 合，从而抑制乳腺癌细胞的浸润与转移。结合超微 结构分析，正常乳腺上皮细胞未发现Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ／ ＡＭＡＰｌ复合物。Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ的ＳＨ３区很可能是乳腺 癌药物治疗的靶位点｜１引。因此，我们认为，针对 ＣｏｒｔａｃｔｉｎＳＨ３区的单克隆抗体对于内分泌治疗及赫 赛汀治疗效果不佳的乳腺癌患者，尤其是ｂａｓａｌｌｉｋｅ 型乳腺癌，可能是一条新的治疗途径。 恶性肿瘤的发生、发展、浸润与转移是多基因多 因素共同作用的结果，对肿瘤相关基因的研究有利 于阐明其发生、发展及浸润转移的机制，同时为临床 早期诊断、综合治疗及预后判断提供依据。目前，对 于ＥＭＳｌ／Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ的结构、作用以及分子生物学机 制尚未完全阐明，需要进一步的研究与完善；其对于 临床的诊断、治疗及预后判断，尚需要进一步的大样 本量统计分析。 ［参考文献］ ［２］ ［３］ ＳｅｈｕｕｒｉｎｇＥ，ＶｅｒｈｏｅｖｅｎＥ，ＭｏｏｉＷＪ，ｅｔａ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａ－ ｔｉｏｎａｎｄｃｌｏｎｉｎｇｏｆｔｗｏｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅｓ，Ｕ２１Ｂ３１／ ＰＲＡＤｌａｎｄＥＭＳ！，ｗｉｔｈｉｎｔｈｅａｍｐｌｉｆｉｅｄｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １ｌｑ１３ｒｅｇｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９２．７（２）：３５５—３６１． ＫｏｗａｌｓｋｉＪＲ，ＥｇｉｌｅＣ，ＧｉｌＳ，ｅｔａ１．Ｃｏｒｔａｃｔｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮ．ＷＡＳＰ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌ Ｓｃｉ，２００５，１１８（Ｐｔ１）：７９～８７． ＲｏｄｒｉｇｏＪＰ，Ｇａｒｃ ａＬＡ，ＲａｌｎｏｓＳ，ｅｔａ１．ＥＭＳＩｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｓｑｕ砌。岫 ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓｏｆｔｈｅｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒ ［４］ ［５］ ［６］ ［７］ ［８］ ［９］ ［１０］ ［１Ｉ］ ［１２］ ［１３］ ［１４］ Ｒｅｓ，２０００，６（８）：３１７７—３１８２． ＰｅｒｏｕＣＭ，ＳｏｒｌｉｅＴ，ＥｉｓｅｎＭＢ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｏｒ－ ｔｒａｉｔｓｏｆｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｕｒｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０６ （６７９７）：７４７—７５２． ＳｏｒｌｉｅＴ，ＴｉｂｓｈｉｒａｎｉＲ。ＰａｒｋｅｒＪ，ｅｔａ１．Ｒｅｐｅａｔｅｄｏｂｓｅｒ－ ｖａｔｉｏｎｏｆｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｓｕｂｔｙｐｅｓｉｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｅｎｅｅｘ— ｐｒｅｓｓｉｏｎｄａｔａｓｅｔｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００３， １００（１４）：８４１８—８４２３． ＫｕｒｅｂａｙａｓｈｉＪ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆ ＨＥＲ２ｏｖｅｒ—ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，２００１，８（１）：４５—５１． ＨｅｌｗａｎｉＦＭ，ＫｏｖａｃｓＥＭ，ＰａｔｅｒｓｏｎＡＤ，ｅｔａ１．Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ ｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒＥ??ｃａｄｈｅｒｉｎ??ｍｅｄｉａｔｅｄｃｏｎｔａｃｔｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄａｃｔｉｎｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００４，１６４ （６）：８９９—９１０． ＴｉｍｐｓｏｎＰ，ＷｉｌｓｏｎＡＳ，ＬｅｈｒｂａｃｈＧＭ，ｅｔａ１．Ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｒｔａｃｔｉｎｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｎｓｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｎｈａｎｃｅｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒ－ ａｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐ－ ｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｇｅｆｉｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７。６７（１９）： ９３０４—９３１４． ＬｕｏＭＬ，ＳｈｅｎＸＭ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａ１．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｒｌｌｒＮ（ＥＭＳＩ）ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏｔｈｅｍｅ— ｔａｓｔａｓｉｓｏｆｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｐｒｏ－ ｍｏｔｉｎｇｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，６６（２４）：１１６９０一１１６９９． Ｍａｕｇｈ鲫ＫＬ，ＬｕｔｔｅｒｂｉｅＭＡ。ＨａｍＩＸ５．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ】．ＡｍＦａｌｎＰｈｙｓｉｅｉａｎ，２０１０，８１（１１）： １３３９—１３４６． ＳｉｖｒｉｄｉｓＥ，ＧｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉＡ，ＧａｌａｚｉｏｓＧ，ｅｔａ１．Ｎｏｄｅ— ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｎｏｄｅ??ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉ?? ｎｏｎｌａ８［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ，２００６，１５（３）：３８２—３８９． ＰｒｉｔｃｈａｒｄＫＩ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＬＥ，Ｏ’ＭａｌｌｅｙＦＰ，ｅｔａ１．ＨＥＲ２ ａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｌＴｉｏ－ ｔＩＩｅｍｐｙ［Ｊ］．ＮＥｎｓｌＪＭｅｄ，２００６，３５４（２０）：２１０３— ２１１１． Ｐｉｃｃａｒｔ—ＧｅｂｈａｒｔＭＪ，ＰｒｏｃｔｅｒＭ，Ｌｅｙｌａｎｄ—ＪｏｎｅｓＢ，ｅｔ ａ１．ＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂａｆｔｅｒａｄｊｕｖａｎｔｃｂｅｍｏｔｌｌｅｍｐｙｉｎＨＥＲ２－ ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５３ （１６）：１６５９—１６７２． ＨａｓｈｉｍｏｔｏＳ，ＨｉｒｏｓｅＭ，ＨａｓｈｉｍｏｔｏＡ，ｅｔａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＡＭＡＰＩａｎｄＣｏｒｔａｃｔｉｎｂｉｎｄｉｎｇｂｅ撕ｎｇａｎａｔｙｐｉｃａｌ ｓｒｃ ｈｏｍｏｌｏｇｙ３／ｐｒｅｌｉｎｅｉｎｔｅｒｆａｃｅｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｅｉ ＵＳＡ，２００６，１０３（１８）：７０３６—７０４１． ［收稿１９期］２０１０—０３—１０ ［本文编辑】邦欣 万方数据 换页

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