| 原发性高血压基因多态性的相关研究进展 | | 关键字：研究,进展,相关,基因,高血压,EF,GH,CD,AB,wx 发布时间：2011-08-20 |
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收稿日期：２０１０－０４－２０修回日期：２０１０－０７－０９
原发性高血压基因多态性的相关研究进展
门
琛△，唐康庭Ａ（综述），占伊扬※（审校）
（南京医科大学第一附属医院老年医学科，南京２１００２９）
中图分类号：Ｒ５４１．３文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）１％２５６９－０４
摘要：原发性高血压是由遗传因素和环境园素共同影响所致的复杂的多基因遗传病。至今对其
发病机制仍不完全清楚，但遗传背景是其发病的重要原因，在其发病中所起的作用占３０％一５０％。
随着人类基因组计划的顺利完成，人们从基因遗传学方面进行了深入研究，并发现了多个原发性高
血压候选基因。现对近几年原发性高血压相关的热点基因多态性研究成果予以综述。
关键词：原发性高血压；基因；多态性；药物道传
ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＥｓｓｅｎｔｌａｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄＧｅｎｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍＭＥＮＣｈｅｒｔ，ＴＡＮＧＫａｎｇ－
ｒｉｎｇ，ｚＨ气ＮＹｏｙａｎｇ．ｔＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ，ｔｈｅＦｉｒｓｔ蟛ｔｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｊＮａ＃ｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓ锄．
Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２９，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｓａｐｏｌｙｇｅｎｅｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｔｈａｔｏｃｃ∞∞ａｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｃｏｍｐｌｅｘｉｎｔｅｒ－
ａｃｔｉｏｎｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｓ．Ａｓｉｔｓｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓｓｔｉｌｌｎｏｔｃｏｍｐｌｅｔｅ．
１ｙｋｎｏｗｎ。ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅ，ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆ廿３０５０％ｏｆｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅ．
Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｇｅｎｏｍｉｃｐｌａｎ，ｍｏｒｅｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆｇｅｎｅｔｉｃｇｅｎｅｔｉｃｓｈａｖｅｂｅｅｎｃｏｎｄｕｃ—
ｔｅｄ．ｈａｖｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ
ａｎｕｍｂｅｒｏｆｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｓｏｆｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｎｅｎｓｉｏｎｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏｔｈｅｈｏｔｓｐｏｔｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｇｅｎｅ；Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；Ｄｒｕｇｇｅｎｅｔｉｃｓ
高血压被认为是当代最大的流行病及危害人
类健康和死亡的主要原因之一，是导致心脑血管疾
病的头号杀手。原发性高血压患者占所有高血压
患者的９０％以上，随着人类基因组计划的实施和单
核苷酸多态基因芯片分型技术的诞生，对原发性高
血压分子遗传学特点有了更深的认识，已证实基因
与高血压之间存在相关性，并发现了多个原发性高
血压候选基因，如水盐代谢相关基因、肾素一血管紧
基金项目：“青蓝工程”人才资助项目（ＪＸｌ０２１０５５４）
张素．醛固酮系统基因和醛
固酮合成酶基因等ｕ，２Ｊ。近
年来还发现了一些新的相
关基因，如心血管活性多肽
基因和Ｅ选择素相关基因，
从而证实了遗传因素在原
发性高血压发病中的重要
作用，为原发性高血压的相
关研究提供了理论支持和
技术平台。
ｌ
肾素．血管紧张素一醛固
酮系统相关基因
肾素一血管紧张素－醛固酮系统是体内维持血压
稳定和水电解质平衡的系统，其作用主要依赖于血
管紧张素Ⅱ。血管紧张素转化酶（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
ｃｏｎｖｅｒ－
ｒｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，ＡＣＥ）作为该系统的关键酶，在血压的生
理和病理调节中起着重要作用，它可将血管紧张素
Ｉ催化生成血管紧张素Ⅱ，而后者是一种强烈的血
管收缩剂，同时使血管舒张剂缓激肽失活，导致周围
血管收缩与硬化，局部血管张力增高，还能促进血管
平滑肌细胞的增殖，冠状动脉狭窄，在高血压的发病
万方数据
换页
?２５７０?
过程中起重要作用ｐ’４Ｊ。因此，编码ＡＣＥ的基因成
为研究高血压病因的重要候选基因之一。人编码
ＡＣＥ的基因总长度约为２１ｌ【ｂ，位于１７ｑ２３，共有２６
个外显子和２５个内含子，在第１６内含子中有一段
２８７ｂｐ的缺失／插入（Ｄ／Ｉ）多态，ＡＣＥ基因插入、缺
失、（Ｉ／Ｄ）多态性可能与功能性的平衡失调有关。已
知ＡＣＥＩ／Ｄ多态性对血浆ＡＣＥ活性的变异起着重
要作用，其中ＤＤ型ＡＣＥ活性最高，ＩＤ型居中，Ⅱ型
最低，因此推测Ｄ等位基因在ＡＣＥ基因表达调控方
面起活化作用，与血压的升高有关。ＡＣＥ基因Ｄ／Ｉ多
态性分布具有一定的种族差异，大样本整群调查表
明，原发性高血压的发病与ＡＣＥ基因Ｉ／Ｄ多态性有
关Ｌ５Ｊ。国内相关研究表明，ＤＤ基因型个体原发性高
血压病的发病风险明显高于ＩＤ＋ＩＩ基因型个体Ｍｊ。
Ｄｏｎｎｅｌ等＂１的研究表明，在男性组，ＡＣＥＩ／Ｄ多态性
与血压显著相关，在女性组未发现这种相关性。日
本一个大样本的研究证实，ＡＣＥ基因ＤＤ型仅与男
性高血压相关旧Ｊ。目前对ＡＣＥ基因与血压之间所
表现出来的性别特异性的发生机制尚不清楚，我国
的有关ＡＣＥ基因多态性与高血压的研究，大部分
支持带有ＤＤ基因型以及Ｄ等位基因的个体易患
ＥＨ的结论，但是没有考虑到对家族史的分析，也没
有和环境因素一起分析，不能确定ＡＣＥ基因型和
等位基因在病例中的分布是疾病前状态还是疾病
结果。
血管紧张素原经肾素分解形成血管紧张素Ｉ，
再经血管紧张素转换酶作用形成有生物活性的八肽
血管紧张素Ⅱ，可引起血管收缩，刺激肾脏对钠重吸
收，最终导致血压升高。ＡＧＴ是所有血管紧张素肽
类的惟一前体物质，人血管紧张素原基因为单拷贝
基因，定位于染色体ｌｑ４２—４３，全长１３ｋｂ，由５个外
显子和４个内含子组成。血管紧张素原基因结构上
至少存在１６个多态位点，表现为多种分子变异：
Ｍ２３５Ｔ、Ｇ－７９３Ａ、Ｃ—７７６Ｔ、Ｃ—５３２Ｔ、Ａ－２０Ｃ、Ｔ１７４Ｍ、
Ｇ－６Ａ等。上述突变中发生予第２外显子中的两种错
义突变受到人们的关注：＋７０４位核苷酸胸腺嘧啶
（Ｔ）为胞嘧啶（ｃ）所取代，使其编码的第２３５位的蛋
氨酸（Ｍ）变为苏氨酸（Ｔ），即Ｔ７０４Ｃ突变（通常亦称
Ｍ２３５Ｔ突变）；＋５２１位核苷酸胞嘧啶（Ｃ）为胸腺嘧
啶（Ｔ）所取代，使编码第１７４位的苏氨酸（Ｔ）变为蛋
氨酸（Ｍ），即Ｔ１７４Ｍ。其中前一个为热点研究，
Ｊｅｕｎｅｍａｉｔｒｅ等ｐ１首次证实了血管紧张素原基因
Ｔ７０４Ｃ与高加索人群原发性高血压相关。Ｈｅｇｅｌｅ
等¨驯在加拿大土著人中研究发现的７０４Ｃ等位基因
仅与收缩压升高显著相关。目前有多项研究发现血
管紧张素原基因Ｍ２３５Ｔ位点的多态性与原发性高血
压可能相关，Ｊｅｕｎｅｍａｉｔｒｅ等［１ｕ报道了血管紧张素原
基因与白人原发性高血压之间的相关性，并且发现
血管紧张素原基因第２外显子Ｍ２３５Ｔ突变可能是部
分原发性高血压患者的发病原因。但国内Ｚｈａｎ
等Ｌｌ３发现血管紧张素原基因Ｔ１７４Ｍ多态性ＣＴ＋ｒＩ’Ｉ
基因型个体原发性高血压发病风险明显高于ＣＣ基
因型个体，Ｔ等位基因携带者原发性高血压发病风险
高于Ｃ等位基因携带者。国内外学者也进行了相似
研究，但看法不一致，血管紧张素原基因Ｇ．１５２Ａ、Ａ－
２０Ｃ、Ｇ－６Ａ和Ｍ２３５Ｔ多态性可能对中国汉族人原发
性高血压的发病起了重要作用。血管紧张素原基因
Ｇ－６Ａ多态性相关汉族人群的ＡＧ＋ＧＧ基因型个体
原发性高血压发病风险明显高于ＡＡ基因型个体，Ｇ
等位基因携带者原发性高血压的发病风险明显高于
Ａ等位基因携带者¨２】，可见血管紧张素原基因多态
性可能受地区、种族、性别等因素的影响。血管紧张
素Ⅱ受体有四种亚型，其中ｌ型受体和２型受体是研
究的热点，血管紧张素ＩＩ１型受体是一种Ｇ蛋白耦
联受体，主要存在于血管平滑肌细胞中，血管紧张素
Ⅱ与其结合后使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加；
醛固酮分泌增加、肾钠重吸收作用增强，导致水钠潴
留。血管紧张素Ⅱ１型受体基因位于染色体３ｑ２２
区，长６０ｋｂ，包括４个外显子和３个内含子，为单拷
贝基因。Ｂｏｎｎａｒｄｅａｕｘ等¨副应用分子生物学技术检
出５种多态性，其中编码氨基酸的１１６６位核苷酸发
生的点突变产生一个限制性酶切位点，从而表现为
ＡＡ、ＡＣ及ＣＣ３种基因型，是目前高血压研究较多的
基因；也表明白种人的ＥＨ和ＡＴｌＲ基因Ａ１１６６Ｃ多
态性有一定关系。有研究【１４，ｌ纠发现，高血压患者
Ｃ１１６６等位基因频率显著高于正常组，但来自意大利
普通人群的研究却认为ＣＣ基因型人群血压更偏高
点。醛固酮合成酶是人体合成醛固酮的关键酶，属
细胞色素Ｐ４５０氧化酶家族。醛固酮合成酶基因定
位于第８号染色体，总长约７ｋｂ，有８个内含子和９
个外显子，该基因启动区域可发生ｃ与Ｔ的突变而形
成ＩＴ、ＣＴ和ＣＣ三种基因型。醛固酮合成酶基因主要
编码醛固酮合成酶，该酶是醛固酮生物合成最后一步
反应的关键酶，它主要位于肾上腺皮质球状带，属于线
粒体细胞色素Ｐ４５０酶超家族。有研究发现，醛固酮合
成酶基因一３４４Ｔ／Ｃ分布存在种族差异。有研究报道，
Ｔ和Ｃ等位基因频率在日本正常人群中分别为０．５８、
０．４０【１刮和０．６．８、０．３２［１”；而白人正常人群分别为０．５３
和０．４７；我国华南地区汉族人分别为０．７４和０．２６，东
北地区汉族人群分别为０．７２和Ｏ．２８¨“。
２仅内收蛋白基因
人类仅内收蛋白基因定位于４ｐ１６．３，由Ｏｔ、ｐ、＿ｙ
万方数据
换页
匡堂簦述垫！Ｑ生２厘筮！曼鲞笠！！翅丛地世娶丝璺Ｐｉ世ｇ塑。墨塑垫！Ｑ：坠！：！垒：№：１２
３种亚基构成异源二聚体或四聚体。ａ亚单位基因
全长约８５ｋｂ，定位于染色体４ｐ１６．３，有１７个外显子
和１６个内含子，是一种细胞膜骨架蛋白，与膜蛋白
（如离子通道交换体及离子泵等）具有相互作用，参
与细胞信号转导及细胞膜离子转运，尤其与多种钠
离子转运机制密切相关。Ｃａｓａｒｉ等¨引进行了Ｏｔ亚单
位基因位点与原发性高血压发病关系的研究，发现Ｏｔ
亚单位基因氨基酸序列第４６０位的甘氨酸被色氨酸
取代（Ｇ４６０Ｔ），其Ｔ突变等位基因频率在原发性高
血压与对照组有显著性差异。有研究认为，Ｏｔ－ａｄｄｕ—
ｅｉｎＧ４６０ＴｒＩＩ’型基因、ＡＣＥｌＩ基因型与盐敏感性高
血压早期肾损害相关，可能是盐敏感性高血压肾损
害的独立危险因素，仅亚单位基因Ｇ４６０ｗ等位基因
与脑出血患病危险的增高有关，这种关联关系独立
于高血压和脑出血传统的危险因素瑚Ｊ。国内还有相
反意见悼Ｊ，研究结果显示未发现Ｇ６１４Ｔ多态性，ＧＧ、
ＧＴ、１ｔｒ三种基因型与原发性高血压病发病风险存在
相关性。
３Ｇ蛋白陵－亚单位基因（ＧＮＢ３基因）
Ｇ蛋白是调节心血管功能的重要信号通路，许
多激素和生长因子均通过Ｇ蛋白耦联的受体发挥作
用。Ｇ蛋白的遗传改变也可以通过多种机制导致原
发性高血压。Ｇ蛋白ｔ３，亚单位ｅ８２５Ｔ可增强细胞膜
上钠离子一氢离子交换体的活性，相应的Ｇ蛋白Ｂ，
亚单位的调控功能发生改变，从而促使原发性高血
压发生。Ｓｕｂ等旧１］研究报道，ＧＮＢ３基因多态性与
ＥＨ可能有关；Ｋｅｄｚｉｅｒｓｋａ等¨纠的研究表明，ＧＮＢ３基
因Ｔ等位基因可以增加原发性高血压发病的风险。
国外的研究显示，ＧＮＢ３基因Ｃ８２５Ｔ多态性与原发性
高血压可能没有关联阁≯ｏ；国内另一些研究幢。也表
明，在研究人群中８２５Ｃ／Ｔ多态性与原发性高血压的
风险可能不相关。
４心血管活性多肽基因
近年来，人们又分离发现了血管紧张素原系统
新的组分一心血管活性多肽，具有扩血管、增强心
肌收缩力、促进一氧化氮合成的特性，而且在调节糖
脂代谢、水盐代谢以及介导免疫调节方面也起重要
作用。人类心血管活性多肽基因位于染色体Ｘｑ２５—
２６．３，相对分子质量为１２８７６，包含３个外显子和２
个内含子，ｍＲＮＡ长度为３１２５ｂｐ。心血管活性多肽
在机体内分布广泛，在心脏和血管组织中广泛存
在Ｌ２５Ｊ，尤其心血管活性多肽在组织中的浓度远高于
血液循环，作为一种强效的内源性心血管活性多肽，
具有重要的心血管生理和病理生理调节作用。
近年来，心血管活性多肽已被证实参与了血压
的调节。心血管活性多肽不仅可以改变动脉压力，
?２５７１?
还可以在体内发挥内皮依赖性的血管扩张作用以及
对离体心脏的正性肌力作用１２６，２川。国内最近研究表
明，心血管活性多肽基因的Ｔ－１８６０Ｃ、ｒｓ７６１５８１及其
组成的单倍型Ａ＿Ｔ和ｈａｐｌｏｔｙｐｅ５（Ａ－＋Ｔ）与原发性
高血压、体质量指数及高血压发病年龄相关，以上结
果均为国内首次报道闭Ｊ。
５Ｅ选择素
Ｅ选择素属于黏附分子中的选择素家族，又名人
类白细胞分化抗原ＣＤ酡Ｅ，人类Ｅ选择素基因位于第
１号染色体长臂，为一段长１３ｋｂ的ＤＮＡ序列，含１４
个外显子和１３个内含子ⅢＪ。它是介导白细胞与内
皮细胞起始黏附的重要因子之一，是由肿瘤坏死因
子、白细胞介素ｌ、细菌脂多糖等细胞因子激活血管
内皮细胞合成并释放的，相对分子质量为１１５×１０３的
细胞表面跨膜糖蛋白。其多态性包括：①Ｇ９８Ｔ多态
性（等位基因）；②Ｓｅｒｌ２８Ａｒｇ多态性（等位基因Ａ／
Ｌ）；（要）Ｌｅｕ５５４Ｐｈｅ（Ｌ／Ｐ５５４）多态性；④Ａ１８５６Ｇ多态
性Ｅ选择素是黏附分子中选择素家族成员之一，表
达于内皮细胞表面，是介导炎症部位的血管内皮细
胞与中性粒细胞黏附起始阶段的重要分子。循环中
的血清可溶性Ｅ选择素是其脱落而形成的异构体，
能够反映体内Ｅ选择素在血管内皮的表达水平。血
清Ｅ选择素水平的上升被看作血管内皮活化的特异
指标之一，Ｅ选择素活化后在内皮细胞上表达，是内
皮细胞受损的标志，与心血管疾病的发生发展密切
相关１３０］。
关于循环中Ｅ选择素的水平与血压的关系国内
外均有研究，但结果不尽一致。有研究显示，Ｅ选择
素基因Ｌｅｕ５５４Ｐｈｅ（Ｌ／Ｆ５５４）的多态性与血压相关，Ｔ
等位基因及Ｆ等位基因可能是高血压病发病的危险
因素之一Ｌ３Ｉ’引。国内的另一项研究也证实，Ｅ选择
素Ａ５６１Ｃ（Ｓ１２８Ｒ）多态性与高血压相关旧３Ｊ。虽然目
前关于Ｅ选择素多态性突变的研究不如肾素－血管
紧张素．醛固酮系统相关基因那么热门，但是进一步
研究我国不同种族、地区间人群的Ｅ选择素基因多
态性，可为研究我国人群高血压的发生发展与Ｅ选
择素基因多态性间的关系提供理论依据。
６展望
原发性高血压是我国最为常见的慢性疾病之
一，如果能对高血压相关基因多态性与原发性高血
压的相关性进行研究，确定与原发性高血压相关的
位点，就可以通过基因分子生物学等方法对原发性
高血压及其相关疾病采取早预防、早诊断和早治疗
等措施。基因芯片技术的特点是可以在同一时间
检测多个基因的表达，这为研究多基因影响的高血
压提供了平台。国内外大多数研究采用候选基因
万方数据
换页
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医堂缝述２Ｑ！Ｑ玺呈旦筮！垒鲞筮１２塑墼些鲤曼丝型迎坐：墨塑垫！Ｑ：】塑！！！：坠：１２
法和全基因组扫描两种方法寻找与原发性高血压
相关的基因，但还没有哪种单独的基因可作为大多
数原发性高血压的首选致病基因，相当的研究表明
高血压的相关基因之间有协同作用。近年来随着
药物基因组学的发展，依据个体基因型为患者选择
疗效最佳的药物和剂量，呈现用药个体化。因此，
探讨药物反应及遗传异质性相互关系的药物遗传
学和运用基因组检测技术研究与药物反应相关的
整个基因谱的药物基因组学，为高血压的合理用药
奠定了基础。
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收稿日期：２０１０－０４－２０修回日期：２０１０－０７．１２
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